在历次反围剿战斗中，周恩来皆身先士卒，勇于参战。中央红军长征后，在事关我党生死存亡的遵义会议上，周恩来坚决支持毛泽东的正确路线，为确立毛泽东在全党的领导地位，起了非常重要的作用。也是自那时起，共同的使命和责任使两人的革命友情日渐加深。在此后的几十年时间内，周恩来一直是毛主席的最亲密战友、及得力助手。抗日战争爆发后，面对日本铁蹄对中国的疯狂入侵，中华民族处在生死存亡之际。
毛泽东、周恩来等共产人主张停止内战，一致对外。为此张学良、杨虎城为迫使蒋介石积极抗日，策动了震惊世界的「西安事变」。事变发生后，周恩来作为共产党方面的全权代表去西安同被张杨逮捕的蒋介石进行谈判，最终使蒋介石获得安全释放，并让其承诺自此以后积极抗日。西安事变的和平解决，周恩来功不可没。抗战胜利前一年，即1944年，周恩来又不惧个人安危到重庆同国民党谈判。
次年8月，日本宣布无条件投降，抗日战争取得全面胜利。是月，周恩来又陪同毛泽东等人二次赴重庆同国民党谈判，并签署了著名的《双十协定》。不久蒋介石撕毁该协定，解放战争全面爆发。共产党依靠广大人民群众在战局上优势愈发明显，反观，国民党则是越战越败，蒋家王朝葬钟开始敲响。不出几年，共产党先后取得三大战役及其他数次大规模战役的胜利。
1949年，眼见大势已去的蒋介石被迫流亡台湾。同年10月1日，中华人民共和国成立，中华民族迎来了崭新纪元。周恩来亦被任命为政务院（国务院前身）总理兼外交部部长。共产党从国民党手中接手的是一个积贫积弱的烂摊子。内部需要发展，而外部却并不太平，以美国为首的西方资本主义国家不断对中国进行封锁和打压。这期间周恩来不仅忙于国内事物，还积极出访国外，为新中国在国际舞台上找寻出路。
1954年，周恩来倡导了著名的「和平共处五项原则」，后来这一原则成为世界上大多数国家处理外交关系的准则。运动开始后，周恩来积极保护党内外干部，坚持抓生产、促业务。1966年，河北邢台发生两次大地震。地震发生后，满天飘雪，广大灾民处在饥寒交迫之中，为此周恩来冒着余震危险三赴地震灾区看望灾民，并指挥救灾。
1972年1月，周恩来在北京同时任美国总统尼克松进行会谈，后两国发表《联合公报》。由此，世界上两个重要的国家开始有对抗转向合作。夙夜忧叹，克己奉公。由于长期的巨大辛劳，周恩来在1972年5月被确诊为罹患膀胱癌。即便在患病期间，周恩来仍然惦念国事。弥留之际，还在为台湾问题忧虑，并不断嘱咐身旁工作人员“不要忘了台湾的老朋友”。
